愛若華 來氟米特片 10mg*16片

【藥品名稱】
通用名稱：來氟米特片
商品名稱：愛若華
英文名稱：Leflunomide Tablets
漢語拼音：Laifumite Pian
【成份】主要成份為來氟米特。
【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后呈白色。
【適應癥】(1)適用于成人類風濕關節炎，有改善病情作用。(2)狼瘡性腎炎。
【規格】10mg
【用法用量】
（1）成人類風濕性關節炎：口服。由于來氟米特半衰期較長，建議間隔24小時給藥。為了快速達到穩態血藥濃度，參照國外臨床試驗資料并結合Ⅰ期臨床試驗結果，建議開始治療的最初三天給予負荷劑量一日50mg，之后根據病情給予維持劑量一日10mg或20mg。3個月為1療程。
（2）狼瘡性腎炎：口服。根據病情選擇適當劑量，推薦劑量一日一次，一次20-41mg，病情緩解后適當減量。
【不良反應】
用于類風濕性關節炎的治療：
主要有腹瀉、瘙癢、可逆性肝臟酶(ALT和AST升高、脫發、皮疹等。在國外臨床試驗中，來氟米特治療1339例類風濕關節炎病人中，發生率≥3%的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血壓、厭食、腹瀉、消化不良、胃腸炎、肝臟酶升高、惡心、口腔潰瘍、嘔吐、體重減輕、關節功能障礙、腱鞘炎、頭暈、頭痛、支氣管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脫發、瘙癢、皮疹、泌尿系統感染等。以上不良事件均在安慰劑對照或陽性對照柳氮磺胺吡啶治療組及MTX治療組中發現，其中來氟米特治療組以腹瀉、肝臟酶升高、脫發、皮疹較為明顯，在應用過程中應加以注意。
用于狼瘡性腎炎的治療：
國內臨床試驗資料顯示，來氟米特治療108例活動增殖型狼瘡腎炎病人中，前6個月 (2040mg/日) ，共有43人發生與試驗藥物可能有關，有關的不良反應，發生率為39.81%：治療期間，發生率≥3%的不良事件包括：脫發、血壓升高、帶狀皰疹、轉氨酶升高、腹瀉/稀便、白細胞下降、皮疹、月經不調、心悸、腹痛；發生率＜3%的不良事件包括：惡心/嘔吐、上呼吸道感染、血小板下降、乏力、胃燒灼感、厭食、發熱、牙周疼痛、視覺異常、尿路感染、咽痛、巨細胞病毒感染、體重下降、多毛、肺部感染等。治療7～72個月 (10～30mg/日) ，隨訪52例患者，共有12人發生與試驗藥物可能有關／有關的不良反應，發生率為23.08%，發生率≥3%的不良事件包括：白細胞下降、轉氨酶升高、血小板減少；發生率＜3%的不良事件包括：上呼吸道感染、脫發、帶狀皰疹、月經不調、尿路感染。
【禁忌】對本品及其代謝產物過敏者及嚴重肝臟損害患者禁用。
【注意事項】（1）臨床試驗發現來氟米特可引起一過性的ALT升高和白細胞下降，服藥初始階段應定期檢查ALT和白細胞。檢查間隔視病人情況而定。
（2）嚴重肝臟損害和明確的乙肝或丙肝血清學指標陽性的患者慎用。用藥前及用藥后每月檢查ALT，檢測時間間隔視病人具體情況而定。如果用藥期間出現 ALT升高，調整劑量或中斷治療的原則：①如果ALT升高在正常值的2倍(＜80U／L)以內，繼續觀察。②如果ALT升高在正常值的2-3倍之間 (80-120U／L)，減半量服用，繼續觀察，若ALT繼續升高或仍然維持80-120U／L之間，應中斷治療。③如果ALT升高超過正常值的3倍 (＞120U／L)，應停藥觀察。停藥后若ALT恢復正?？衫^續用藥，同時加強護肝治療及隨訪，多數病人ALT不會再次升高。
（3）免疫缺陷、未控制的感染、活動性胃腸道疾病、腎功能不全、骨髓發育不良(bonemarrowdysplasia)的患者慎用。
（4）如果服藥期間出現白細胞下降，調整劑量或中斷治療的原則如下：①若白細胞不低于3.0×109／L，繼續服藥觀察。②若白細胞在2.0×109／L 一3.0×109／L之間，減半量服藥觀察。繼續用藥期間，多數病人可以恢復正常。若復查白細胞仍低于3.0×109／L，中斷服藥。③若白細胞低于 2.0×109/L，中斷服藥。建議粒細胞計數不低于1.5×109/L。
（5）準備生育的男性應考慮中斷服藥，同時服用考來烯胺（消膽胺）。
（6）在本品治療期間接種免疫活疫苗的效果和安全性沒有臨床資料，因此服藥期間不應使用免疫活疫苗。
（7）據國外報道，該藥在國外上市后罕見間質性肺炎的發生，有肺部疾患者，請慎用或遵醫囑。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦及尚未采取可靠避孕措施的育齡婦女及哺乳期婦女禁用。
【兒童用藥】對兒童應用該品的療效和安全性還沒有研究，故年齡小于18歲的患者，建議不要使用該品。
【老年用藥】未進行該項實驗且無可靠參考文獻。
【藥物相互作用】
據文獻資料報道：
⑴考來烯胺和活性炭 13例患者和96例志愿者給予考來烯胺或活性炭，血漿中M1濃度很快減少。
⑵肝毒性藥物 來氟米特和其它肝毒性藥物合用可能增加不良反應，同時也應考慮到雖然中斷來氟米特治療，但沒有采取藥物消除措施就接著服用這些藥物，同樣有可能增加不良反應。在小樣本（30例）來氟米特和MTX聯合用藥的研究中，有5例肝臟酶出現2—3倍升高，其中2例繼續服用，3例中斷來氟米特治療，酶的升高都得到恢復。另外5例升高大于3倍，其中2例繼續服用，3例中斷來氟米特治療，酶的升高也都得到恢復。
⑶非甾體抗炎藥物 在體外一系列臨床研究中，M1可使血漿游離雙氯芬酸和布洛芬的濃度升高13%—15%，此臨床意義還不清楚。但在臨床試驗中曾觀察了許多和非甾體藥物同時應用的病例，沒有發現有特殊影響。
⑷甲苯磺丁脲 在一系列臨床研究中發現，M1可使血漿游離甲苯磺丁脲濃度升高13%—15%，此臨床意義還不清楚。
⑸利福平 單劑量來氟米特和多劑量利福平聯合使用，M1峰濃度較單獨使用來氟米特升高（約40%），由于隨著利福平的使用，M1濃度可能繼續升高，因此當兩藥合用時，應慎重。
【藥物過量】
據文獻報道，如果劑量過大或出現毒性時，可給予考來烯胺或活性炭加以消除。方法：
（1）口服考來烯胺(8g，3次／24小時)，24小時內M1血漿濃度降低約40％，48小時內降低大約49%～65％。連續服用11天，M1血漿濃度可降至0.02?g／m1以下。
（2）通過胃管或口服給予活性炭(混懸液)，每6小時50克，24小時內M1血漿濃度降低37％，48小時降低48％。如果臨床上需要，這些措施可以重復使用。
【臨床試驗】
國內來氟米特治療狼瘡性腎炎III期臨床試驗，采用多中心、隨機、平行對照臨床研究。共入組患者184例，其中試驗組（來氟米特）108例，對照組（環磷酰胺）76例。
患者入組標準：
年齡18-65歲：狼瘡性腎炎腎活檢病理類型為III、IV或伴V型；病情有活動性，SLEDAI狼瘡活動積分≥8分；持續性蛋白尿（≥1g/24h）、鏡下血尿；3個月內未用過CTX等細胞毒 藥物。
治療方案：
試驗組：
口服來氟米特片，試驗開始3天0.8-l.0mg/Kg/日，以后20-40mg/日維持。
對照組：
靜脈注射環磷酰胺，劑量為0.8-l.0g/月，每月1次。聯合激素：口服強的松，劑量0.8mg/Kg/日（一般在40-60mg/日）， 1個月后改為0.5mg/Kg/日， 然后逐漸減量（每2周減2.5-5mg）至維持量5-lOmg/日。療程6個月。
療效判定標準：
完全緩解：
24小時尿蛋白定量小于0.3g，且尿沉渣（RBC<5/HP，WBC<5/HP）、血清白蛋白、血清SCr及CCr檢測均正常。
部分緩解：
24小時尿蛋白定量介于0.3-3g之間，且下降≥50%，且血清白蛋白≥30g/L，且腎功能穩定。
治疔失?。?br /> 24小時尿蛋白定量下降<50%：或24小時尿蛋白定量介0.3-3g之間，但血清白蛋白<30g/L；或血清SCr上升及CCr下降幅度超過基礎值的15%。
療效：
綜合療效評價：
治療6個月后，試驗組完全緩解22.22%，部分緩解59.60%;對照組分別為18.84%，62.32%;治療6個月，同基線水平相比，試驗組和對照組均能顯著降低SLEDAI評分、降低24小時尿蛋白、提高血清白蛋白、降低SCr、提高C3、降低ds-DNA陽性率。
試驗入組病例活檢的病理類型為狼瘡腎炎的III型、IV、或伴有V型。其中試驗組15例病例在治療6個月后進行了重復腎活檢。結果顯示，經來氟米特治療后，13例患者狼瘡腎炎的活動性降低，急性活動指數下降。其中，7例患者治療前為III、IV型，經來氟米特治療后全部轉變為病理類型較輕的II型。
不良反應：
與藥物可能有關/有關的不良反應發生率，試驗組為39.81%，對照組為55.26%。
試驗組發生率≥3%的不良事件包括：
脫發、血壓升高、帶狀皰疹、轉氨酶升高、腹瀉/稀便、白細胞下降、皮疹、月經不調、心悸、腹痛；
發生率<3%的不良事件包括；惡心/嘔吐、上呼吸道感染、血小板下陣、乏力、胃燒灼感、厭食、發熱、牙周疼痛、視覺異常、尿路感染、咽痛、巨細胞病毒感染、體重下降、多毛、肺部感染等。
III期臨床試驗結束后，試驗組52例患者自愿繼續服用試驗藥物，服藥劑量為l0-30mg/日；
治療9個月后，90%的患者服藥劑量減為10-20mg/日。平均隨訪時間32.7士18.2月，最長觀察時間為72個月；
治療6個月時，52例患者完全緩解率為36.5%，部分緩解率為44.2%；經過7-72個月的繼續治療，完全緩解率為59.6%，部分緩解率為30.6%。
臨床觀察期間，共有12人發生與試驗藥物可能有關/有關的不良反應，發生率為23.08%，發生率≥3%的不良事件包括：白細胞下降、轉氨酶升高、血小板減少；發生率<3%的不良事件包括：上呼吸道感染、脫發、帶狀皰疹、月經不調、尿路感染。
【藥理毒理】
本品是一個具有抗增殖活性的異口惡唑類免疫抑制劑，其作用機理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。體內外試驗表明本品具有抗炎作用。來氟米特的體內活性主要通過其活性代謝產物 A771726(M1)而產生。
【藥代動力學】
本品口服吸收迅速，在胃腸粘膜與肝中迅速轉變為活性代謝產物A771726 （M1），口服后6～12小時內A771726的血藥濃度達峰值，口服生物利用度約 80%，吸收不受高脂肪飲食影響。單次口服50或100mg后24小時，血漿A771726 濃度分別為4或8.5μg/ml。A771726主要分布于肝、腎和皮膚組織，而腦組織分布較少；A771726血漿濃度較低，血漿蛋白結合率大于 99%，穩態分布容積為 0.13L/kg。A771726在體內進一步代謝，并從腎臟與膽汁排泄，其半衰期約10天。
【貯藏】遮光，密封，于干燥處保存。
【包裝】復合鋁箔包裝，8片/板×2板/盒。
【有效期】36個月
【執行標準】《中國藥典》2010年版二部
【批準文號】國藥標準H20000550
【生產企業】江蘇長征-欣凱制藥有限公司